Bộ phim Quái Nhân Deadpool xoay quanh câu chuyện về Wade Wilson - kẻ ban đầu nằm trong Lực Lượng Đặc Biệt (từng xuất hiện trong phim X-Men Origins: Wolverine) sau đó trở thành một tay lính đánh thuê. Wade được chẩn đoán là bị ung thư không thể chữa được và anh quyết định tham gia một thí nghiệm kì quái, biến mình thành một siêu nhân. Sau khi trải qua những liệu pháp tàn khốc, anh có được năng lực tự phục hồi phi thường mà theo lời mô tả của Wade thì "không thể phá hủy được", từ đó lấy biệt danh Deadpool. Mang trong mình khả năng mới và khiếu hài hước dị thường, Deadpool quyết săn lùng những kẻ đã hủy hoại cả cuộc đời mình.